权任命陆逊为大都督、假节，率领朱然、潘璋、宋谦、韩当、徐盛、鲜于丹、孙桓等五万人抵御刘备。
刘备从巫峡、建平到夷陵地界，连续扎下几十座营寨，并用金银锦缎和官爵赏赐来诱惑各个少数民族军队。
另外派遣将军冯习为大督，张南为先锋，辅匡、赵融、廖淳、傅肜等各为别督，命令吴班率领几千兵马在平地扎营挑战吴军。
东吴诸将都想迎战吴班，但陆逊以蜀军有诈为由阻拦，后刘备果真率领八千伏兵从山谷撤出。
陆逊在刘备撤军之后，向孙权上奏表示夷陵战略位置的重要性，并陈述刘备排兵布阵的失误之处和必败的结果。
后诸将都认为主动出击刘备对己方不利，但陆逊决定先出兵攻打刘备的一处营寨，虽未占到蜀军的便宜，却使其研究出对抗蜀军的计策。
于是陆逊命令手下的将士每人手持一把茅柴，点上火扔向蜀军营寨，火势变大之后陆逊率全军进攻，斩杀蜀将张南、冯习和蛮王沙摩柯，攻破四十多座蜀军营寨。
刘备的部将杜路、刘宁等人迫于形势投降陆逊。
刘备登上马鞍山排兵布阵，陆逊则督促诸军从四面围困，蜀军顿时土崩瓦解，伤亡士卒多达万人。
刘备趁着夜色逃离战场，只有驿站的士卒将士兵留下的铠甲等物烧掉以阻挡追兵，刘备这才进入白帝城修整。
蜀军的战船、武器、物资等损失殆尽，军中士卒的尸体拥塞江面而随波漂流，而刘备也为自己被陆逊所击败而感到惭愧和恚恨。
当初，东吴安东将军孙桓率领别部在夷道攻击刘备前锋却被刘备围困，孙桓向陆逊求救，但陆逊以孙桓士气旺盛和城池坚固为由拒绝救援。
后来刘备战败而孙桓果然得救，称赞陆逊带兵调度有方，后孙权因陆逊宽宏大量和忍辱负重而加拜其为辅国将军，领荆州牧，改封江陵侯。
刘备逃亡白帝城后，东吴将领徐盛、潘璋、宋谦等人纷纷上书请求乘胜追击并擒获刘备，孙权没有表明态度，于是询问陆逊的意见。
“陆逊与朱然、骆统三人认为曹丕现正大规模集结军队，表面上托辞帮助吴国讨伐刘备，但实际上居心叵测，而吴军应该谨慎起见而断然撤兵。”