蔡兴宗死后，沈约辗转迁为太子家令，之后以本官兼着着作郎，迁中书郎，本邑中正，司徒右长史，黄门侍郎。竟陵王萧子良开西邸招文学之士，萧衍、沈约、谢朓、王融、萧琛、范云、任昉、陆倕称为竟陵八友，沈约特与谢朓交好。
齐明帝即位，沈约进号辅国将军，征为五兵尚书，国子祭酒。明帝崩，朝政归宰相，尚书令徐孝嗣使沈约撰定遗韶，迁左卫将军，加通直散骑常侍。
齐梁禅代之际，沈约助梁武帝萧衍谋夺南齐。因是竟陵王西邸故交，故竭力为其谋划，作谶语说“行中水，作天子”，与范云合谋拥立萧衍篡位。
事成之后，梁武帝萧衍当众说道：我起兵三年，诸将都确有功，然使我成就帝业者，乃沈约、高云二人也。
于是受禅登基，任沈约为尚书仆射，受封建昌县侯，食邑一千户，任常侍如故。又封拜沈约母亲谢氏，为建昌国太夫人。
沈约奉策命之日，右仆射范云等二十余人都来道贺，朝野上下皆谓无比荣耀。不久迁任尚书令，领太子少傅，兼转左光禄大夫，赐给鼓吹一部。
沈约生性不会饮酒，生活非常节俭朴素。曾在东田修建房舍，能远望郊外高山，作《郊居赋》以抒情怀。历任宋、齐、梁三朝官职，通典章制度，朝廷制定政策皆听其意见。
史说谢朓擅诗，任昉精文，沈约兼而有之，但却不能超越二人诗文水平。沈约自负才高，醉心功名利禄，凭借时运而追逐权势，颇为清议所讥讽。
梁武帝对张稷心存旧怨，并于张稷死后对沈约议起此事，犹然怅恨不已。
沈约与张稷乃是儿女亲家，无意中为其辩解道：尚书左仆射出任边州刺史，亦谓惩罚，已经过去之事，何必再提？
高祖以为沈约庇护亲家，遂大怒道：卿说此言，何算忠臣耶？
说罢，乘辇回宫。沈约恐惧万分，竟未发觉高祖已去，依然呆坐半日，不敢稍动。回家后心神不定，未至床边而坐，以致摔倒在地，并因此得病。
病中常梦见齐和帝以利剑割断己舌，惩其助贼为虐篡逆。于是请道士向上天启奏赤章，称禅代之事不是己意。
梁武帝遣御医徐奘前去给沈约看病，回来后将其病状及向天帝上赤章事如实禀告。