黑青斑东方鲀（tetraodon nigroviridis）和斑马鱼的基因序列图谱，发现红鳍东方鲀和黑青斑东方鲀骨骼肌的nav14通道发生了变异，正是这种变异使河鲀具有抵抗河鲀毒素的能力。红鳍东方鲀和豹纹东方鲀的变异类似，都是在nav14通道的401位点上发生了取代，取代为一个折叠程度更高的不饱和氨基酸。河鲀的这些氨基酸是不与河鲀毒素结合的，从而也就不能对河鲀的钠通道造成影响。通过克隆调控豹纹东方鲀骨骼肌nav14通道表达的cdna，发现nav14通道区域1401位点处存在一个不饱和氨基酸，即天冬酰胺。通过基因工程把不饱和氨基酸移植到对河鲀毒素敏感的小鼠骨骼肌nav14通道处，移植的不饱和氨基酸的折叠程度越高，小鼠抵抗河鲀毒素的能力越强。当不饱和氨基酸的折叠程度大于取代位点氨基酸折叠程度的2500倍时，ic50（50na+通道发生阻断时河鲀毒素的浓度）提高至47μol\/l。
一些生物对河鲀毒素的耐受性与其独特的钠离子通道结构有关。研究发现，3x10-6的河鲀毒素对arothron hispid等7种河鲀鱼肌肉的动作电位没有影响，而3x10-7的河鲀毒素却阻断了3种不含河鲀毒素的其他鱼的动作电位。河鲀毒素的结合位点位于钠离子通道内高度保守的成孔区域（p-loop），对河鲀毒素敏感的钠离子通道（ttx-sensitivena+channel）在该区域有与ttx高度亲和的芳香性氨基酸。如果该区出现由芳香性氨基酸向非芳香性氨基酸的氨基酸置换，就会显着影响其与ttx结合的灵敏度，从而使钠离子通道成为抗河鲀毒素的钠离子通道（ttx-resistantna+channel）。通过对河鲀鱼（fugu pardalis）骨骼肌nav14通道的cdna基因序列图谱的研究发现，通道的结构域i的成孔区域的401位置包含有一个非芳香氨基酸，即天冬酰胺酸，而此位点发生的氨基酸置换可能与河鲀鱼对高浓度的ttx耐受有关。在捕食与防御的长期进化过程中，在北美西部，一些束带蛇对河鲀毒素也具备了一定的耐受力，而且，不同地区的束带蛇对河鲀毒素的耐受力也有明显差异。对这些束带蛇的nav14通道进