殷通响应陈胜的起义，计划起兵反秦，但总是犹豫不决。项梁趁机杀死殷通，夺取会稽郡的控制权，项羽被任命为裨将，负责协助项梁起兵。
项梁在起义后，听取范增的建议，立楚怀王之孙熊心为楚怀王，以顺应民心。
公元前208年，赵国被秦军围困于巨鹿，楚怀王派遣宋义为上将军，项羽为次将，率军北上救赵。
但是，在途中项羽果断斩杀宋义，夺取指挥权，改变了消极避战的策略。
项羽率军渡过漳水后，命令全军破釜沉舟，每人只携带三天的干粮，以示不胜则死的决心，极大地激发了士兵的斗志。
章邯将30多万秦军分为9路人马，企图诱敌深入、多路包抄。项羽抓住秦军兵力分散的机会，集中优势兵力，逐个击破秦军。
在项羽的指挥下，楚军以一当十，连破秦军九路人马，王离被活捉，苏角被杀，涉间自焚。
此次之战，秦军损失惨重，伤亡、失踪的战损高达十万。
秦军主力被歼灭后，章邯率领剩余的20万秦军投降项羽，此后，秦朝再无机动兵力可用，只能死守函谷关。
而项羽也凭借巨鹿之战的胜利，确立了在诸侯联军中的领导地位，各路诸侯将领对他俯首称臣。
然而，项羽在巨鹿之战中大败秦军，消灭了秦朝的主力，为刘邦入关创造了条件，刘邦趁机攻占咸阳，秦朝灭亡。
公元前206年，刘邦的左司马曹无伤向项羽透露刘邦欲称关中王，进一步激怒了项羽。他决定设宴杀掉刘邦。
不久后，项羽在秦朝都城咸阳郊外的鸿门堡设宴招待刘邦。
鸿门堡南依骊山，北临渭河，地处潼关通往长安的重要通道，地势险要，想要逃走极其不容易。
为了表示诚意，只带了少数亲信随从前往项羽的军营。
项羽则安排了一场盛大的宴会，邀请了众多诸侯和将领参加。
在宴会上，项羽的谋士范增多次暗示项羽杀掉刘邦，但项羽犹豫不决。范增于是安排项庄舞剑助兴，企图刺杀刘邦，但被项伯暗中保护。
刘邦在张良的暗示下，借口上厕所，趁机逃离了宴会现场。随后，刘邦骑马返回自己的军营，成功躲过了一劫。