他从此变得愈发猜忌多疑，对朝政也日益疏远，整日沉溺于修仙炼丹、追求长生不老之道，将国家大事统统抛到了九霄云外。大明王朝的国运，也因此走上了一条风雨飘摇的不归路。
他开始大肆挥霍民脂民膏，不惜耗费巨资兴建无数华丽的宫殿楼阁。百姓们生活困苦，怨声载道，可朱厚熜对此却充耳不闻。
这种种倒行逆施的行为，终于激起了广大民众心中压抑已久的愤怒与不满。一时间，各地纷纷爆发了此起彼伏的民变浪潮，社会动荡不安，大明王朝的统治根基也因此受到了严重的动摇。
与此同时，蒙古的俺答汗长期频繁地侵犯明朝边境地区，给当地百姓带来了无尽的灾难和痛苦。特别是在嘉靖二十九年（公元 1550 年）的时候，俺答汗率领大军竟然直接逼近了北京城之下，这一事件被历史记载称为“庚戌之变”。当时京城内人心惶惶，局势异常紧张。
而在南方，倭寇同样肆虐横行，不断侵扰着我国东南沿海一带。这些倭寇烧杀抢掠、无恶不作，严重破坏了当地的社会秩序和经济发展。他们不仅抢夺财物，还残杀无辜民众，使得许多家庭支离破碎、流离失所。
“南倭北虏”的局面一直持续存在于整个嘉靖朝时期，成为了朝廷面临的两大棘手难题。这种长期的外患侵扰给国家带来了极大的负面影响，不仅导致边疆地区民不聊生，而且使得国家财政负担加重，军事力量分散，内部政治矛盾也日益尖锐。
面对如此严峻的形势，嘉靖皇帝及朝中大臣们都承受着巨大的压力，努力寻求解决之道，但却始终未能彻底根除这两个心腹大患。
嘉靖四十五年十二月（公元 1567 年 1 月），寒风凛冽，大雪纷飞。在这冰冷刺骨的寒冬之中，大明王朝的嘉靖皇帝朱厚熜于乾清宫内咽下了最后一口气，结束了他长达四十五年的统治生涯。这位曾经叱咤风云的帝王，享年仅六十岁便与世长辞。
朱厚熜驾崩后，朝廷按照惯例选了庙号“世宗”，上谥为“钦天履道英毅神圣宣文广武洪仁大孝肃皇帝”。这个谥号高度概括了他一生的功绩与品德，但同时也反映出人们对于他复杂而矛盾的评价。
随后，朱厚熜被安葬在北京昌平区的十三陵中的永陵。